La sala del museo contiene prevalentemente opere del pittore fiammingo Guglielmo Borremans e del figlio Luigi. Di notevole pregio è la grande pala d'altare di Guglielmo raffigurante San Vincenzo Ferreri, che rappresenta un felice connubio tra classicismo e rococò. Altra opera a lui attribuita è una porzione di affresco raffigurante il sacerdote mecenate Riccobene, committente degli affreschi della Cattedrale della città intitolata a S. Maria la Nova. L'arte di Luigi è testimoniata da due grandi quadri: Mosè che fa scaturire l'acqua dalla roccia e Gli Ebrei dopo il passaggio del Mar Rosso.

Qui si può ammirare anche un intenso dipinto raffigurante il Pentimento di San Pietro, frutto di una donazione privata.

In una grande teca sono custoditi parecchi arredi sacri e diverse opere in argento di gusto rococò tra le quali spicca un completo di cartegloria dalla ricca decorazione.

La sala espone prevalentemente opere realizzate nel XX secolo e acquistate da Mons. Giovanni Speciale, collezionista fondatore del Museo. Non appena se ne varca la soglia si coglie il mutamento dello stile delle opere rispetto alle sale precedenti. Il Novecento è stato un secolo segnato da guerre e mutamenti traumatici, che hanno determinato cambiamenti radicali nel modo di dipingere e, più in generale, nel linguaggio della comunicazione artistica. Si possono ammirare alcuni dipinti di Silvio Consadori, tra i quali spicca Ottobre a Budapest, di Luigi Filocamo, che si ispira ai modelli del Quattrocento italiano, e di Salvatore Cascone. Degno di nota è il dipinto Protezione di Aldo Carpi che ricorda l’esperienza traumatica dei campi di concentramento vissuta dall’artista stesso a Gusen. Vi sono ancora i quadri di Trento Longaretti, Luigi Brambati, Francesco Fedeli, Antonio Nocera, Salvatore Randazzo. Nella vetrina sono custoditi argenti liturgici e paramenti sacri realizzati tra il XVIII e il XX secolo, nonché un intenso Volto di Maria in marmo, opera dello scultore nisseno Michele Tripisciano. Nella sala è custodito, all’interno di una teca, il bozzetto raffinatissimo in terracotta acroma raffigurante S. Michele Arcangelo, patrono della città, dello scultore nisseno Giuseppe Frattallone, risalente al XIX secolo.

La galleria, che immette nell’ala del museo destinata all’esposizione delle opere d’arte moderna e contemporanea (XVIII – XXI secolo), accoglie le opere del XXI secolo, appartenute a Mons. Speciale, e realizzate principalmente in terracotta e bronzo. Alle pareti sono appesi dei riquadri in rilievo raffiguranti scene evangeliche realizzati da Ennio Tesei, Gianni Gianese, Luisa Marzatico, Roberta Meldini, Marco Ruffini, Silvana Pierangelini Recchioni, Giorgio Luzietti, Giancarla Frare e Mario Gabriotti. Fanno eccezione solo un dipinto di Marcella Fratelli e un Crocifisso di Filippo Rossi. La galleria è chiusa scenograficamente dalla scultura bronzea a grandezza naturale Deus sub contrario di Ernesto Lamagna. Nella teca a tavolo sono custodite sette ante dipinte provenienti da Calascibetta e risalenti al 1706, e una legatura di messa del XIX secolo, anch’essa di Calascibetta. 

Nella sala del museo si trovano opere della seconda metà del XVIII secolo e del secolo successivo. Si possono ammirare tre scarabattole con bambinelli dormienti in cera, di cui uno del ceroplasta Domenico Fasulo conservato all’interno della vetrina insieme a un volto di cera, parte di una Dormitio Virginis; ancora nella stessa vetrina sono esposti calici, corone, una pregevole legatura di messale con quattro cantonali in argento, una dalmatica in raso rosso carminio e un'altra in taffetà, entrambe ricamate in oro e argento. Sulle pareti si possono ammirare alcuni dipinti: S. Michele che lotta contro i demoni di Tommaso Pollaci, La disputa di S. Caterina d’Alessandria e il suo martirio di Giuseppe Scillia, e L'Arcangelo Raffaele con Tobia di ignoto siciliano. Altri grandi dipinti qui custoditi sono la Madonna col Bambino e S. Anastasia di Angelo Falduzza, una Sacra Famiglia con i santi Gioacchino ed Anna, attribuita a Vito D'Anna.

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Questa sala espone le opere del XX e XXI secolo appartenute a Mons. Speciale e da lui lasciate al museo. La maggior parte delle sculture custodite nella vetrina sono state realizzate da artisti formatisi all’Accademia di Brera di Milano e selezionati da Paolo VI per le sue collezioni: è il caso di Virginio Ciminaghi, Enrico Manfrini (che ha realizzato, tra le altre opere, l’anello piscatorio scelto da Papa Francesco) ed Eros Pellini. Mons. Speciale aveva attentamente seguito la parabola di quegli artisti che Paolo VI aveva invitato a lavorare presso di sè, credendo fortemente nella capacità dell’arte di trascendere la realtà per comunicare il Mistero. 

Altre sculture esposte nella vetrina sono opera di Enrico Manfrini, Giovanni Prini, Ennio Tesei, Costantino Ruggeri, Ettore Calvelli, Francesco Prosperi, Antonio Bonfiglio, Domenico Tudisco, Antonella Pomara, Domenico Zora, Gabriele Mossa e Titolo. L’opera più prestigiosa della vetrina è il Malatiello di Vincenzo Gemito, capolavoro dell’Ottocento raffigurante il volto di un povero ragazzino ammalato ritratto in bronzo.

Nella sala è esposta anche una scultura in terracotta di Mario Gabriotti. Tra i dipinti, quali quelli di Mario Zappa e Mario Carotenuto, spicca il quadro Simboli della Passione di NS Gesù Cristo di Peppino Piccolo, per la varietà dei materiali impiegati: catrame, stoffa, chiodi, spago, carta stagnola e acrilico.